Novinky

První společné setkání MIT-AD týmu

První společné setkání MIT-AD týmu

Při příležitosti setkání norského a českého týmu grantu MIT-AD – za velkorysé finanční podpory z fondů EHP a Norska a Technologické agentury České republiky v rámci programu KAPPA, a programu Nasjonalforeningen – se 20. 10. 2021 konalo 2. mezinárodní setkání NO-AD v univerzitní nemocnici Akershus v Norsku.

Toto setkání přilákalo téměř 250 účastníků, z toho 208 registrovaných účastníků prostřednictvím Zoom platformy a zbývající prostřednictvím fyzické účasti. Setkání se skládalo z 12 přednášek pokrývajících široká témata z oblasti Alzheimerovy nemoci (AN), včetně nových molekulárních mechanismů AN, využití umělé inteligence v mechanistických studiích AN a vývoji léků, technik založených na CRISPR-Cas9 metody, vývoje biomarkerů pro časné stadium AN a klinické léčby pacientů s AN. Hlavními vyzvanými řečníky byli prof. Nancy Ip a Li-Huei Tsai. Na meetingu dále vystoupily hlavní řešitelé grantu MIT-AD a jejich spolupracovníci (Evandro Fang, Martin Vyhnálek, Liu Shi, Jan Laczó, Kateřina Čechová a Domenica Caponio).

Odkaz na video ze setkání zde.

0:02:36 Nancy Ip (HKUST) – Vývoj biomarkerů a strategie úpravy genomu pro diagnostiku a léčbu Alzheimerovy nemoci.
1:08:45 Alejo J Nevado-Holgado (Oxford) – Umělá inteligence při objevování cílů léčiv pro Alzheimerovu nemoc.
1:38:49 Evandro Fang (Ahus, UiO) – Zapojení osy NAD+-mitofagie pro léčbu Alzheimerovy nemoci a využití umělé inteligence při vývoji souvisejících léčiv
2:04:25 Linda Hildegard Bergersen (UiO) – Cvičení a Alzheimerova nemoc
2:40:20 Kateřina Čechová (Univerzita Karlova): – Brain derived neurotrophic factor (BDNF) ve stárnutí a při Alzheimerově nemoci
2:58:27 Noel Buckley (Oxford): Modelování Alzheimerovy nemoci – jak daleko jsme se dostali?”.
3:51:17 Martin Vyhnálek (Univerzita Karlova) ‘Subjektivní kognitivní potíže – součást normálního stárnutí nebo počátek Alzheimerovy nemoci?’
4:25:45 Tormod Fladby (Ahus, UiO) – Výzvy v časné diagnostice Alzheimerovy nemoci
4:51:15 Jan Laczó (Univerzita Karlova) – Prostorová navigace u Alzheimerovy nemoci
5:22:43 Liu Shi (Oxford) – Replikační studie plazmatických biomarkerů ve vztahu k patologii Alzheimerovy nemoci
6:04:53 Domenica Caponio (UiO) – Změny mitofágie v lidském mozku při Alzheimerovy nemoci
6:19:28 Li-Huei Tsai (MIT) – Neinvazivní smyslová stimulace k navození gama oscilací v léčbě Alzheimerovy nemoci.

Shrnutí a obrázky na tomto odkazu.


NOVÁ KAPITOLA v knize Autofagie ve zdraví a nemoci (2. vydání)!

NOVÁ KAPITOLA v knize Autofagie ve zdraví a nemoci (2. vydání)!

Autofagie ve zdraví a nemoci (druhé vydání), poskytuje komplexní přehled procesu autofagie a jeho dopadu na lidskou fyziologii a patofyziologii. Rozšiřuje rozsah prvního vydání tím, že pokrývá širší škálu typů buněk, vývojových procesů a orgánových systémů.

Naše kapitola Autophagic processes in early- and late- onset Alzheimer’s disease (Procesy autofagie u časného a pozdního nástupu Alzheimerovy nemoci) se zaměřuje na roli autofagie a mitofagie v patofyziologii Alzheimerovy nemoci.

Obal knihy Autophagy in Health and Disease

Abstrakt

Autofagie hraje zásadní roli při udržování intracelulární homeostázy a přežití buněk degradací poškozených a nepotřebných subcelulárních složek prostřednictvím lysozomu. Zhoršená autofagie je evidentní u jinak „normálních“ starších jedinců a pacientů s neurodegenerativními onemocněními, jako je Alzheimerova nemoc (AN). Jako nejběžnější příčinou syndromu demence je AN onemocněním souvisejícím s věkem a se ztrátou paměti jako primárním klinickým rysem, stejně jako extracelulárními Aβ plaky a intracelulárními tau tangles jako patologickými rysy definující dané onemocnění. Nedávné studie na animálních modelech AN, kmenových buněk odvozených od pacientů s AN a posmrtných mozkových tkání AN naznačují, že kompromitovaná mitofagie/autofagie hraje kauzativní roli v progresi AN. Podporu této hypotézy představují farmakologické přístupy k indukci mitofagie/autofagie – např. použití oxidovaného nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+) s malou přírodní molekulou – zpomalují progresi AN na animálních modelech. Tato kapitola shrnuje existující literaturu o autofagii u AN a pokrývá nedávný pokrok v molekulárních mechanismech regulace mitofagie/autofagie závislé na NAD+ a mechanismech, které jsou základem anti-AN potenciálu NAD+. Další studie k definování osy NAD+-mitofagie/autofagie mohou vrhnout světlo na nová terapeutika k léčbě AN a potenciálně poskytnout pohled na další neurodegenerativní onemocnění.

Naše kapitola je online dostupná zde.

Vítejte na 2. setkání NO-AD (20. října 2021) ve Fakultní nemocnici Akershus v Norsku

Vítejte na 2. setkání NO-AD (20. října 2021) ve Fakultní nemocnici Akershus v Norsku

Datum: 20. říjen 2021 (08:15-17:00, CET)
Místo: Seminární místnost S104.016, Akershus University Hospital, Sykehusveien 25, 1478, Norsko
Registrace: online (via zoom – link pro registraci níže) nebo pro fyzickou účast (registrace – na konci této webové stránky, omezená kapacita)
Program: ke stáhnutí zde
Organizátoři: Fei Fang (Univerzita v Oslu), Martin Vyhnálek (Univerzita Karlova), Noel Buckley (Oxfordská univerzita), Janet Jianying Zhang (Univerzita v Oslu)

Alzheimerova nemoc (AN) je nejčastější příčinou syndromu demence, která celosvětově postihuje 35–50 milionů jedinců. Přestože byla poprvé popsána před více než 110 lety, stále neexistuje žádná kauzální léčba navzdory desetiletím obrovského úsilí vědců a lékařů. Velkými výzvami v současnosti jsou 1) nutnost odhalit více molekulárních mechanismů vedoucích k rozvoji AN; 2) vytvoření snadno a cenově dostupných přístupů k identifikaci jedinců v počáteční fázi AN pro usnadnění včasné intervence a léčby; 3) jsou naléhavě potřebné strategie nebo léčba pro oddálení, zpomalení nebo prevenci nástupu AN; a 4) nutnost urychlení vývoje účinných léků nebo terapií AN za použití moderních technik (např. CRISPR-Cas9 a umělá inteligence/AI). Po úspěchu 1. setkání NO-AD (webové stránky zde a nahraná videa zde) dne 25.listopadu 2020 s potěšením otevíráme 2. setkání NO-AD dne 20.října 2021, které bude společně organizovat The University of Olso (UiO, Norsko) a Akershus University Hospital (Ahus, Norsko), The University of Oxford (Oxford, Velká Británie) a Univerzita Karlova (UK, Česká republika).

Toto jednodenní hybridní setkání (fyzická účast + Zoom) poskytne aktuální informace o těchto důležitých tématech s přednáškami předních odborníků ve svých oborech. Jsme velmi potěšeni, že máme dva hlavní řečníky, Prof. Nancy Ip (HKUST, Hong Kong) a Prof. Li-Huei Tsai (MIT, USA), kteří tuto jednodenní přednášku zahájí a ukončí. Dalšími řečníky budou doc. Alejo J. Nevado-Holgado (Oxford, VB), doc. Evandro F. Fang (UiO/Ahus, Norsko), prof. Noel Buckley (Oxford, VB), prof. Linda Hildegard Bergersen (UiO/Ahus, Norsko), Dr. Katerina Cechova (Univerzita Karlova, ČR), doc. Martin Vyhnálek (Univerzita Karlova, ČR), prof. Tormod Fladby (UiO/Ahus, Norsko), Prof. Jan Laczó (Univerzita Karlova, ČR), Dr. Liu Shi (Oxford, VB), a Dr. Domenica Caponio (UiO/Ahus, Norsko).

Zoom registrace (ne pro fyzickou účast): https://uio.zoom.us/webinar/register/WN_y-GlyJ9_SVO_l6BGc1YwYA

Fyzická účast: Pokud se chcete zúčastnit fyzicky, zaregistrujte se prosím na konci této stránky. Upozorňujeme, že z důvodu epidemiologické situace COVID-19 může být v zasedací místnosti přítomno pouze 36 jedinců. Účastníci budou přihlášení dle pořadí registrace. 1-2 týdny před schůzkou vám zašleme e-mail, zda je pro vás místo nebo ne.

Registrace (pro fyzickou účast)

Byla zveřejněna nová hypotéza o Alzheimerově nemoci

Byla zveřejněna nová hypotéza o Alzheimerově nemoci

Doc. Evandro F. Fang a jeho tým publikovali novou hypotézu o AN v Aging Research Reviews 2021. Pro celý text klikněte zde.

Prezentován je navrhovaný mechanismus výskytu nejčasnější patologie AN v entorhinálním kortexu (EC) L-II: vazby narušené mitofágie, která vede k narušené mitochondriální homeostáze, u patologií Abeta a Tau. (A) Imunofluorescenčně značená reelin-pozitivní neuronová populace v L-II krysí EC. (B-C)Schematické znázornění signální transdukční kaskády generované reelinem za normálních fyziologických podmínek (B) vs. AN (C). (B)Za normálních podmínek, včetně mladých jedinců, je reelin vysoce exprimován. Reelin se váže na lipoproteinové receptory, jako je ApoER2 a VLDLR, čímž indukuje aktivaci Disabled 1 (Dab1), adaptorového proteinu. Aktivovaný Dab1 indukuje aktivaci kináz rodiny Src (SFK), které potencují tyrosinovou fosforylaci Dab1, což zase aktivuje fosfoinositid 3-kinázu (PI3K) a následně proteinovou kinázu B (PKB). Aktivace PKB inhibuje aktivitu GSK3β, čímž snižuje p-Tau a podporuje stabilitu mikrotubulů. PKB také aktivuje procesy závislé na mTOR, které podporují růst dendritů a vyvažuje mitochondriální biogenezi a autofagii. Změny aktivity mTOR ovlivňují aktivity ULK1, AMPK, sirtuinů (SIRT), FOXO a NAD+. Kromě toho je komplex ApoER2-reelin spojen se signalizací NMDAR prostřednictvím PSD95. Reelinem aktivovaný SFK fosforyluje NMDAR a potencuje příliv NMDAR-Ca2+. Přísun Ca2+ aktivuje transkripční regulátor CREB, jehož prostřednictvím je potencována exprese genů důležitých pro synaptickou plasticitu a růst neuritů. Geny regulované CREB kódují proteiny důležité pro učení a paměť. ApoE odvozené z astrocytů a neuronů se vážou na ApoER2 a jsou konstitutivně internalizovány. Po signalizaci reelin podléhá ApoER2 také endocytóze. V případě ApoE2 a ApoE3 je ApoER2 účinně recyklován do buněčné membrány; to je narušeno v případě ApoE4. U zdravých mladých jedinců mitofágie účinně čistí poškozené mitochondrie a zajišťuje zdravý mitochondriální pool v energeticky náročných axonech; to umožňuje normální neuronální funkci a neuronální plasticitu. Mitofagie také eliminuje intracelulární i Aβ1-42 a patologické Tau proteiny. (C) Stárnutí je primární hnací silou AN se zapojenými četnými molekulárními mechanismy, včetně snížení reelinu závislé na věku a narušené mitofagie (také autofagie). U prodromální AN snížený reelin v EC L-II neuronech narušuje kontrolu osy ApoER2/VLDLR-Dab-1-PI3K-PKB-GSK3β, což vede k pTau. Kromě toho je iAβ1-42 zvýšen v EC L-II neuronech, pravděpodobně v důsledku zvýšené produkce (prostřednictvím zachycení závislého na ApoE4, podrobně níže) a snížené clearance narušenou mitofagií/autofagií. iAβ1-42může vázat reelin, a tím snižovat hladiny signalizačního kompetentního reelinu, a naopak zhoršovat PKB zprostředkovanou inhibici GSK3p a tak zvyšovat p-Tau. ApoE4 to může zvýraznit, protože má tendenci se zachycovat v endozomech spolu se svými lipoproteinovými receptory, pravděpodobně hlavně ApoER2. To zase dále snižuje reelinovou signalizaci a zesiluje kaskádu vedoucí k p-Tau. Ve shodě, ApoE4, zachycený v endozomech, zvyšuje transkripci APP a tím produkci iAβ1-42, a tím dokončuje začarovaný kruh, jehož konečným produktem pro postižené neurony jsou NFT. Kromě toho snížená aktivita PKB také inhibuje aktivitu mTOR, což má dopad na mitochondriální homeostázu a autofagii. Navíc ApoE4 sekvestruje ApoER2 v intracelulárních kompartmentech a snižuje fosforylaci NMDAR v reakci na reelin v postsynaptickém neuronu, což vede ke zhoršené neurální plasticitě. V souladu s věkovým nástupem AN způsobuje věkově závislé poškození mitofagie akumulaci poškozených mitochondrií, což dále zhoršuje patologii AN, včetně nedostatku energie, zánětu, oligomerizace iAβ1-42 a patologických proteinů Tau, což nakonec vede k poškození LTP a neuronální plasticitě a neuronální ztrátě. Jedinci nesoucí ApoE4 mohou mít zhoršené poškození mitofágie, protože ApoE4 inhibuje TFEB-dependentní regulaci genů souvisejících s autofagií a lysozomy. Přerušované čáry a slabé fosforylační symboly označují otupenou signalizační kapacitu. Zkratky: Aβ, amyloid-β; AN, Alzheimerova nemoc; AMPK, 5′ AMP-aktivovaná proteinkináza; ApoE, apolipoprotein E; ApoER2, ApoE receptor 2; Ca2+, vápenatý iont; CREB, protein vázající prvek odpovědi na cAMP; Dab1, zakázáno 1; EC, entorinální kůra; FOXO, transkripční faktory Forkhead box O (FOXO); GSK3p, glykogensyntáza kináza 3p; LTP, dlouhodobá potenciace; NMDAR, N-methyl-D-aspartátový receptor; PKB, proteinkináza B; SIRT, NAD+-dependentní deacetyluje sirtuiny; SFK, tyrosinkinázy rodiny SRC; ULK1, unc-51 jako autofagii aktivující kinázu 1; VLDLR, lipoproteinový receptor s velmi nízkou hustotou; protein 1 související s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou (LRP1). Přerušované šipky označují zhoršenou indukci/aktivaci.

Obrázek: Asgeir Kobro-Flatmoen…Evandro F. Fang, Ageing Research Reviews 2021

Mit-AD Logo

Mit-AD Logo

Logo Mit-AD Network je navrženo talentovanou a umělecky nadanou Ph.D. studentkou z University of Oslo (UiO), Imen Belhaj, M.Sc.

Umělkyně: Imen Belhaj je Ph.D. studentkou na University of Oslo. Pod vedením profesorky Lindy H. Bergersenové (členka NO-AD) studuje, jak cvičení zlepšuje zdraví mozku a oddaluje ztrátu paměti u starších osob a u jedinců s Alzheimerovou nemocí. (CV zde)

Imen Belhaj