Doc. Evandro F. Fang a jeho tým publikovali novou hypotézu o AN v Aging Research Reviews 2021. Pro celý text klikněte zde.

Prezentován je navrhovaný mechanismus výskytu nejčasnější patologie AN v entorhinálním kortexu (EC) L-II: vazby narušené mitofágie, která vede k narušené mitochondriální homeostáze, u patologií Abeta a Tau. (A) Imunofluorescenčně značená reelin-pozitivní neuronová populace v L-II krysí EC. (B-C)Schematické znázornění signální transdukční kaskády generované reelinem za normálních fyziologických podmínek (B) vs. AN (C). (B)Za normálních podmínek, včetně mladých jedinců, je reelin vysoce exprimován. Reelin se váže na lipoproteinové receptory, jako je ApoER2 a VLDLR, čímž indukuje aktivaci Disabled 1 (Dab1), adaptorového proteinu. Aktivovaný Dab1 indukuje aktivaci kináz rodiny Src (SFK), které potencují tyrosinovou fosforylaci Dab1, což zase aktivuje fosfoinositid 3-kinázu (PI3K) a následně proteinovou kinázu B (PKB). Aktivace PKB inhibuje aktivitu GSK3β, čímž snižuje p-Tau a podporuje stabilitu mikrotubulů. PKB také aktivuje procesy závislé na mTOR, které podporují růst dendritů a vyvažuje mitochondriální biogenezi a autofagii. Změny aktivity mTOR ovlivňují aktivity ULK1, AMPK, sirtuinů (SIRT), FOXO a NAD⁺. Kromě toho je komplex ApoER2-reelin spojen se signalizací NMDAR prostřednictvím PSD95. Reelinem aktivovaný SFK fosforyluje NMDAR a potencuje příliv NMDAR-Ca²⁺. Přísun Ca²⁺ aktivuje transkripční regulátor CREB, jehož prostřednictvím je potencována exprese genů důležitých pro synaptickou plasticitu a růst neuritů. Geny regulované CREB kódují proteiny důležité pro učení a paměť. ApoE odvozené z astrocytů a neuronů se vážou na ApoER2 a jsou konstitutivně internalizovány. Po signalizaci reelin podléhá ApoER2 také endocytóze. V případě ApoE2 a ApoE3 je ApoER2 účinně recyklován do buněčné membrány; to je narušeno v případě ApoE4. U zdravých mladých jedinců mitofágie účinně čistí poškozené mitochondrie a zajišťuje zdravý mitochondriální pool v energeticky náročných axonech; to umožňuje normální neuronální funkci a neuronální plasticitu. Mitofagie také eliminuje intracelulární i Aβ_1-42 a patologické Tau proteiny. (C) Stárnutí je primární hnací silou AN se zapojenými četnými molekulárními mechanismy, včetně snížení reelinu závislé na věku a narušené mitofagie (také autofagie). U prodromální AN snížený reelin v EC L-II neuronech narušuje kontrolu osy ApoER2/VLDLR-Dab-1-PI3K-PKB-GSK3β, což vede k pTau. Kromě toho je iAβ_1-42 zvýšen v EC L-II neuronech, pravděpodobně v důsledku zvýšené produkce (prostřednictvím zachycení závislého na ApoE4, podrobně níže) a snížené clearance narušenou mitofagií/autofagií. iAβ_1-42může vázat reelin, a tím snižovat hladiny signalizačního kompetentního reelinu, a naopak zhoršovat PKB zprostředkovanou inhibici GSK3p a tak zvyšovat p-Tau. ApoE4 to může zvýraznit, protože má tendenci se zachycovat v endozomech spolu se svými lipoproteinovými receptory, pravděpodobně hlavně ApoER2. To zase dále snižuje reelinovou signalizaci a zesiluje kaskádu vedoucí k p-Tau. Ve shodě, ApoE4, zachycený v endozomech, zvyšuje transkripci APP a tím produkci iAβ_1-42, a tím dokončuje začarovaný kruh, jehož konečným produktem pro postižené neurony jsou NFT. Kromě toho snížená aktivita PKB také inhibuje aktivitu mTOR, což má dopad na mitochondriální homeostázu a autofagii. Navíc ApoE4 sekvestruje ApoER2 v intracelulárních kompartmentech a snižuje fosforylaci NMDAR v reakci na reelin v postsynaptickém neuronu, což vede ke zhoršené neurální plasticitě. V souladu s věkovým nástupem AN způsobuje věkově závislé poškození mitofagie akumulaci poškozených mitochondrií, což dále zhoršuje patologii AN, včetně nedostatku energie, zánětu, oligomerizace iAβ_1-42 a patologických proteinů Tau, což nakonec vede k poškození LTP a neuronální plasticitě a neuronální ztrátě. Jedinci nesoucí ApoE4 mohou mít zhoršené poškození mitofágie, protože ApoE4 inhibuje TFEB-dependentní regulaci genů souvisejících s autofagií a lysozomy. Přerušované čáry a slabé fosforylační symboly označují otupenou signalizační kapacitu. Zkratky: Aβ, amyloid-β; AN, Alzheimerova nemoc; AMPK, 5′ AMP-aktivovaná proteinkináza; ApoE, apolipoprotein E; ApoER2, ApoE receptor 2; Ca²⁺, vápenatý iont; CREB, protein vázající prvek odpovědi na cAMP; Dab1, zakázáno 1; EC, entorinální kůra; FOXO, transkripční faktory Forkhead box O (FOXO); GSK3p, glykogensyntáza kináza 3p; LTP, dlouhodobá potenciace; NMDAR, N-methyl-D-aspartátový receptor; PKB, proteinkináza B; SIRT, NAD⁺-dependentní deacetyluje sirtuiny; SFK, tyrosinkinázy rodiny SRC; ULK1, unc-51 jako autofagii aktivující kinázu 1; VLDLR, lipoproteinový receptor s velmi nízkou hustotou; protein 1 související s lipoproteinovým receptorem s nízkou hustotou (LRP1). Přerušované šipky označují zhoršenou indukci/aktivaci.

Obrázek: Asgeir Kobro-Flatmoen…Evandro F. Fang, Ageing Research Reviews 2021